Patron du syndicat des camionneurs à partir de 1957 ("The International Brotherhood of Teamsters"), qui était le syndicat le plus riche du monde.
Il était devenu la bête noire de
Robert F. Kennedy, qui voulait s'attaquer à sa toute-puissance et à ses trafics, dont le blanchiment de l'argent de la mafia.
Hoffa finança la campagne électorale de
Richard Nixon contre
John F. Kennedy en 1960.
Robert F. Kennedy demanda à l'un de ses collaborateurs, Daniel Moynihan, d'enquêter discrètement pour savoir si Hoffa était lié à l'assassinat de son frère. Celui-ci conclut que le syndicaliste n'était pas directement lié à l'assassinat de JFK.